Des nanoparticules qui collent des gels et suturent des plaies sur le vivant !

Les colles sont des polymères. En effet ceux-ci assurent un bon contact entre les surfaces à coller en couvrant les aspérités, ont des propriétés d’adhésion et retardent en dissipant de l’énergie la fracture des joints sous tension. On sait par contre qu’il est difficile de coller ensemble des gels de polymères et que cela requiert l’utilisation soit de réactions chimiques adéquates, soit de chauffage , soit de rayonnements UV, soit encore d’un champ électrique. L’équipe de chercheurs français (L. Leibler et al.) de l’ESPCI Paris Tech- MMC-CNRS , a découvert une méthode d’adhésion rapide, à température ambiante, entre deux hydrogels, qui consiste à enduire la surface de contact avec une goutte de solution aqueuse de nanoparticules et à mettre en contact les deux gels. Et cette technique a non seulement des applications en micro-fluidique et micro-ingéniérie, mais encore en médecine où ces mêmes chercheurs ont pu montrer qu’on pouvait l’utiliser pour la suture des blessures sur le vivant et même l’appliquer à des viscères comme le foie qu’on sait fort mal suturer par les méthodes classiques.

Le collage des gels

Fig.1. Collage de gels par une solution de nanoparticules. a)Dessin schématique : le diamètre d’une nanoparticule est de l’ordre de la taille moyenne de la maille du réseau de polymères. Les chaînes de polymères s’adsorbent sur les nanoparticules et les ancrent ainsi aux morceaux de gel à connecter. Les polymères adsorbés forment aussi des ponts entre particules. b) Les particules sont ancrées au gel en de nombreux points (brins rouges, bleu foncé ou bleu clair) ce qui rend l’adsorption irréversible. Si un monomère se détache de la surface (ici le brin rouge sous l’action de la tension représentée par les flèches noires) il peut être remplacé par un autre (ici le brin bleu foncé). Ceci permet une déformation et une dissipation d’énergie qui retarde la rupture du joint, renforçant ainsi celui-ci. Crédit Nature.

Fig.1 Collage de gels par une solution de nanoparticules. a) Dessin schématique: le diamètre d’une nanoparticule est de l’ordre de la taille moyenne de la maille du réseau de polymères. Les chaînes de polymères s’adsorbent sur les nanoparticules et les ancrent ainsi aux morceaux de gel à connecter. Les polymères adsorbés forment ainsi des ponts entre particules. Les grosses flèches noires indiquent la pression appliquée pour rapprocher les gels l’un de l’autre.
b) Les particules sont ancrées au gel en de nombreux points (brins rouges, bleu foncé ou bleu clair) ce qui rend l’adsorption irréversible. Si un monomère se détache de la surface (ici le brin rouge sous l’action de la tension représentée par les flèches noires) il peut être remplacé par un autre (ici le brin bleu foncé). Ceci permet une déformation et une dissipation d’énergie qui retarde la rupture du joint, renforçant ainsi celui-ci. Crédit Nature.

Le principe du collage est simple : pour coller efficacement, les chaînes de polymères du gel doivent être adsorbées sur la surface des particules. Il faut donc que celles-ci aient une affinité suffisante avec les chaînes de polymères du gel. Dans les couches adsorbées, il peut y avoir un échange de monomères entre les états adsorbés et désorbés. Ces processus d’échange permettent au joint de collage de supporter de fortes déformations et de dissiper l’énergie qui leur est associée.

Un gel est un réseau tridimensionnel de solides dilués dans un fluide. Ce réseau peut être le résultat de liaisons chimiques ou physiques, ou bien de petits cristaux ou encore d’autres liaisons qui demeurent intactes dans le fluide porteur. En principe, n’importe quel fluide peut servir de porteur, dont l’eau (hydrogel), l’huile ou l’air (aérogel). En poids et en volume, les gels sont majoritairement composés de fluide, et ont donc des densités proches de celle de celui-ci. La gélatine, exemple commun d’hydrogel, a une densité voisine de celle de l’eau.

 

L’adsorption, à ne pas confondre avec l’absorption, est un phénomène de surface par lequel des atomes ou des molécules de gaz ou de liquides se fixent sur une surface solide selon divers processus mettant en jeu l’interaction de Van der Waals. Cette dernière est une interaction électrique de faible intensité entre atomes ou molécules.
Le phénomène inverse est la désorption.

 

La figure ci-dessous montre deux bandes de gel aqueux du polymère hydrophile PDMA (polydimethylacrylamide) collées à l’aide d’une solution aqueuse colloïdale de silice SiO2. La taille des nanoparticules de silice est de 15 nanomètres de diamètre.

Fig.3. Deux bandes de PDMA après collage par nanoparticules de silice. L’assemblage est robuste. L’ensemble a été trempé dans l’eau pendant une semaine. Le gonflement du gel n’a pas décollé le joint. Crédit Nature.

Fig.2. Deux bandes de PDMA après collage par nanoparticules de silice.
L’assemblage est robuste. L’ensemble a été trempé dans l’eau
pendant une semaine. Le gonflement du gel n’a pas décollé le joint.
Crédit Nature.

L’application aux tissus biologiques

Les tissus biologiques mous ressemblent aux gels sous de nombreux aspects, bien qu’ils soient plus complexes du point de vue de leur structure et de leurs propriétés osmotiques. Il était tentant de voir si le collage par nanoparticules leur était adapté. Un premier essai a consisté à coller deux morceaux de foie de veau Cela a parfaitement réussi comme en témoigne la photo ci-dessous.

Fig.4. Deux rubans de foie de veau ont été collés en enduisant l’un d’eux d’une solution de nanoparticules de silice avant de les presser l’un contre l’autre avec le doigt. Après 30 secondes de contact l’assemblage était manipulable et le joint tenait bon. Les morceaux de foie ont juste été coupés avec un scalpel et n’ont subi aucun traitement avant le collage. Crédit Nature.

Fig.3. Deux rubans de foie de veau ont été collés en enduisant
l’un d’eux d’une solution de nanoparticules de silice avant de les
presser l’un contre l’autre avec le doigt. Après 30 secondes de
contact, l’assemblage était manipulable et le joint tenait bon.
Les morceaux de foie ont juste été coupés avec un scalpel et n’ont
subi aucun traitement avant le collage. Crédit Nature.

L’utilisation sur des organismes vivants

Après cet essai, une partie de l’équipe s’est associée avec des médecins de l’Université Paris 13 et de l’Hôpital Bichat à Paris pour tester sur le vivant les possibilités de cette technique innovante de collage.

Plusieurs expériences ont été réalisées sur des rats de laboratoire.

L’une a consisté à pratiquer des incisions sur la peau du ventre ou du dos. Elles ont été ensuite collées aux nanoparticules de silice ou suturées par fil ou encore collées avec une colle cyanoacrylate médicale. On peut voir sur la figure 4 des photos et coupes histologiques de cicatrices obtenues avec les trois méthodes citées ci-dessus.

Fig.4. Comparaison de réparations d’une blessure de la peau par<br /> nano-particules, par suture classique à fil et par colle cyanoacrylate. Les figures du bas sont <br /> des coupes histologiques.<br /> Une goutte de solution aqueuse de nanoparticules de silice a été appliquée sur la blessure et les bords de celle-ci maintenus une minute en contact. Les cicatrisations de la peau du rat obtenue avec les nanoparticules et la suture à fil sont comparables. Avec la colle cyanoacrylate, les bords de la blessure ne sont pas joints correctement.<br /> Crédit Angewandte Chemie.

Fig.4. Comparaison de réparations d’une blessure de la peau par
nano-particules, par suture classique à fil et par colle cyanoacrylate. Les figures du bas sont
des coupes histologiques.
Une goutte de solution aqueuse de nanoparticules de silice a été appliquée sur la blessure et les bords de celle-ci maintenus une minute en contact. Les cicatrisations de la peau du rat obtenue avec les nanoparticules et la suture à fil sont comparables. Avec la colle cyanoacrylate, les bords de la blessure ne sont pas joints correctement.
Crédit Angewandte Chemie.

Une coupe histologique est une tranche d’organe assez fine pour être observée au microscope. Elle est généralement traitée avec des colorants pour augmenter le contraste des images.

On remarque que la cicatrice par nanoparticules de silice est d’une qualité similaire à celle obtenue par suture classique. Elle est bien supérieure à celle obtenue avec la colle Dermabond où l’on observe que les bords de la blessure ne sont pas joints correctement. Des sutures semblables ont été réalisées avec des nanoparticules d’oxyde ferrique Fe2 O3 , l’hématite, le résultat est aussi satisfaisant. L’oxyde de fer, à la différence de la silice, a l’avantage d’être métabolisé par l’organisme. En effet, les macrophages, globules blancs normalement présents dans les tissus, peuvent assimiler le fer dont ils assurent déjà le stockage et le recyclage.

Lors du rapprochement des bords d’une plaie de la peau, on obtient par simple compression l’arrêt du saignement, l’hémostase. Pour des tissus de viscères comme le foie, la rate ou le rein, ce n’est pas le cas d’où un grave problème en cas de blessure ou d’intervention chirurgicale où l’on pratique avec plus ou moins de bonheur cautérisation ou collage. Il était donc capital de voir si la nouvelle technique de suture par nanoparticules pouvait entraîner une rapide hémostase.

Dans ce but, on pratiqua des coupures de 1,5 cm de long et de 6 mm de profondeur sur le foie de rats vivants. On déposa sur les coupures une solution de nanoparticules de SiO2 ou de Fe2O3. Puis on rapprocha manuellement les bords des plaies. Au bout d’une minute, on obtint l’arrêt du saignement. Trois jours après l’opération, les rats étaient en bonne santé. Une micrographie d’une coupe à travers les tissus réparés pratiquée trois jours après l’intervention est présentée sur la figure 5, elle montre l’excellence de la cicatrisation.

Fig.5. Réparation d’une blessure du foie avec des nanoparticules de<br /> silice. On a pratiqué une incision de 6 mm de profondeur sur le lobe<br /> droit du foie d’un rat, puis on a déposé une solution aqueuse de<br /> nanoparticules sur la plaie en train de saigner et on a rapproché les<br /> bords de la blessure. Au bout d’une minute, le saignement était stoppé.<br /> Trois jours après la blessure, l’examen à la binoculaire de la surface<br /> du foie montrait une ligne de cicatrisation (flèche bleue dans l’insert)<br /> en haut à gauche. La coupe histologique de la blessure (image principale) montre la formation de tissus de réparation à partir de la surface (flèche rouge)<br /> et le long de la blessure (ligne à tirets blancs). Crédit Angewandte Chemie.

Fig.5. Réparation d’une blessure du foie avec des nanoparticules de 
silice. On a pratiqué une incision de 6 mm de profondeur sur le lobe 
droit du foie d’un rat, puis on a déposé une solution aqueuse de 
nanoparticules sur la plaie en train de saigner et on a rapproché les 
bords de la blessure. Au bout d’une minute, le saignement était stoppé.Trois jours après la blessure, l’examen à la binoculaire de la surface 
du foie montrait une ligne de cicatrisation (flèche bleue dans l’insert) 
en haut à gauche. La coupe histologique de la blessure (image principale) montre la formation de tissus de réparation à partir de la surface (flèche rouge) et le long de la blessure (ligne à tirets blancs). Crédit Angewandte Chemie.

 

Enfin, pour obtenir une hémostase après hépatectomie, on a utilisé les nanoparticules pour attacher une membrane d’alcool polyvinylique (PVA) sur la section du foie.

On a pratiqué sur un rat l’ablation de 2/3 du lobe droit du foie. On a pressé la membrane saupoudrée de nanoparticules de silice sur la section pendant quelques secondes et on a obtenu immédiatement l’hémostase. L’animal a très bien survécu à l’opération.

On a pu aussi coller par ce moyen à la surface d’un cœur vivant une pastille poreuse et biodégradable de polysaccharide qui, trois jours après, y était toujours attachée. Un tel système permettrait la délivrance d’un médicament in situ.

 

En conclusion, le collage rapide et solide obtenu avec les solutions aqueuses de nanoparticules est très prometteur dans nombre d’applications médicales. Pour les blessures de la peau, on obtient une cicatrisation très esthétique sans que cela n’exige aucun entraînement préalable. L’hémostase et la réparation des tissus obtenues dans le cas du foie suggère une utilisation en chirurgie du rein, du cœur et du poumon. Le collage in vivo d’un dispositif médical pourrait ouvrir de nouvelles voies en médecine réparatrice et régénérative. Le passage à l’expérimentation humaine requiert des études poussées sur la toxicité éventuelle des nanoparticules. L’utilisation de nanoparticules d’hématite semble, a priori, préférable à celle de nanoparticules de silice, mais là encore, il faudra procéder à une étude poussée pour garantir l’inocuité du procédé.

 

Pour en savoir plus :

Nanoparticle solutions as adhesives for gels and biological tissues
Severine Rose, Alexandre Prevoteau, Paul Elzière, Dominique Hourdet, Alba Marcellan & Ludwik Leibler

Nature, vol.505, p.382, 16 january 2014

Organ Repair, Hemostasis, and In Vivo Bonding of Medical Devices by Aqueous Solutions of Nanoparticles
Anne Meddahi-Pell, Aurélie Legrand, Alba Marcellan, Liliane Louedec, Didier Letourneur and Ludwik Leibler

Angewandte Chemie , 2014, 126, 1 – 6

 

 

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